大牛如何玩转巨噬细胞？近一年爆款文章回顾

1880年代，Ilya (Elie) Metchnikoff曾作为首个发现机体“内在治愈力”的科学家而闻名于世。起初这种能够吞噬碎片和微生物的移动细胞听起来太过危言耸听，被同期研究学者定义为“天方夜谭”。但这一理论最终被接受，并为Metchnikoff赢得了1908年的“诺贝尔生理学或医学奖”。这便是大名鼎鼎的巨噬细胞的前世今生。

图1：Elie Metchnikoff和巨噬细胞（图片来自Immunity）

作为研究重点，大家对巨噬细胞来源、分布、分化、功能、与疾病的关系等早已有深入了解。长期以来，巨噬细胞被认为由骨髓中造血干细胞→普通髓系祖细胞→粒细胞/巨噬细胞祖细胞→单核细胞→巨噬细胞发育而来，广泛分布全身，在机体固有免疫中发挥重要作用。（点击本段文字查看更详细的巨噬细胞介绍）

既往研究可谓把巨噬细胞进行了360°的剖析。

这是否说明巨噬细胞的研究热潮将趋于平静？

恰恰相反。以macrophage为关键词在PubMed搜索，2014至2024年的十年间发文合计156356篇，年均发文14214篇。其中2021年达到发文量顶峰21261篇，2020增长率最快为16.07%。可见，大家对巨噬细胞的解析仍处于“打鸡血”的阶段。

图2：巨噬细胞相关关键词、国自然课题和发文数据分析（数据来源国家自然科学基金委员会、citexs、NCBI和LetPub）

那么，大家最近都在围绕巨噬细胞进行什么研究呢？有哪些重磅突破？有哪些研究思路值得我们参考呢？

小P翻阅了过去一年中Proteintech助力的659篇巨噬细胞相关的SCI文章，筛选了6篇影响因子超30、具有重磅突破的文章。

下面，大家就和小P一起欣赏下这6个巨噬细胞相关的精彩故事吧~

1. 巨噬细胞与细胞衰老、肺癌

Clearance of senescent macrophages ameliorates tumorigenesis in KRAS-driven lung cancer

DOI：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2023.05.004

英国伦敦大学学院儿童健康研究所Juan Pedro Martinez-Barbera和剑桥大学Daniel Muñoz-Espín研究团队合作在《Cancer Cell》（IF：50.3）杂志发表论文，证实：清除衰老巨噬细胞可改善KRAS驱动肺癌发生。

肿瘤微环境中衰老细胞的积累可通过衰老相关的分泌表型（SASP）以旁分泌的方式驱动肿瘤发生。利用全新的p16-FDR小鼠品系，该研究发现巨噬细胞和内皮细胞是小鼠KRAS驱动的肺肿瘤中的主要衰老细胞类型。通过单细胞转录组学，该研究确定了一组表达独特的促肿瘤SASP因子和表面蛋白的肿瘤相关巨噬细胞，它们也存在于正常衰老的肺中。在KRAS驱动的肺癌模型中，衰老细胞的遗传或衰老消融，或巨噬细胞耗竭，可导致肿瘤负荷的显著减少和生存率的增加。此外，该文献还发现人类肺癌前病变中具有衰老特征的巨噬细胞的存在，但不是在腺癌中。

本研究不仅解释了衰老巨噬细胞在肺癌发生和发展中的重要作用，展示了p16-FDR品系作为小鼠模型的强大应用能力，还突出了潜在的治疗途径和癌症预防策略。

图3：KRAS驱动的肺癌示意图

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2. 巨噬细胞与肿瘤

YTHDF2 orchestrates tumor-associated macrophage reprogramming and controls antitumor immunity through CD8⁺ T cells

DOI：https://doi.org/10.1038/s41590-022-01398-6

美国希望之城国家医疗中心Michael A. Caligiuri 和Jianhua Yu研究团队在《Nature Immunology》（IF：30.5）杂志发表论文，发现：YTHDF2通过CD8⁺T细胞协调肿瘤相关巨噬细胞重编程并控制抗肿瘤免疫。

尽管肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在形成肿瘤微环境（TME）方面发挥着关键作用，但TAMs影响肿瘤微环境并促进癌症进展的机制仍不清楚。

该研究发现，N6-甲基腺苷阅读器YTHDF2能调节TAMs的抗肿瘤功能。TAMs中YTHDF2的缺乏可使TAMs重编程为抗肿瘤表型，并增强其抗原交叉呈递能力，从而抑制肿瘤生长，进而增强CD8⁺T细胞介导的抗肿瘤免疫。YTHDF2缺乏通过靶向干扰素-γ-STAT1信号传导促进TAMs重编程。YTHDF2在TAMs中的表达受白细胞介素-10-STAT3信号调节。利用Toll样受体9激动剂结合的siRNA选择性地靶向TAMs中的YTHDF2，可使TAMs重编程为抗肿瘤表型，抑制肿瘤生长并增强PD-L1抗体疗法的疗效。

总之，该研究结果描述了YTHDF2在协调TAMs中的作用，并表明抑制YTHDF2是加强癌症免疫疗法的有效方法。

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3. 巨噬细胞与脓毒症/驻留巨噬细胞

Soluble CD4 effectively prevents excessive TLR activation of resident macrophages in the onset of sepsis

DOI：https://doi.org/10.1038/s41392-023-01438-z

第二军医大学彭浩然教授、深圳市第三人民医院张政研究员和浙江大学医学院唐宏教授研究团队合作在《Signal Transduction And Targeted Therapy》（IF：39.3）杂志发表论文，证实：可溶性CD4可有效防止脓毒症发生时驻留巨噬细胞的TLR过度激活。

脓毒症早期因全身炎症而出现的T淋巴细胞减少通常与脓毒症感染的发病率和死亡率有关。研究团队此前证实，Toll样受体（TLR）介导的过度炎症需要足够数量的T细胞来抑制。然而，潜在的机制任然未知。

该研究揭示了CD4⁺T细胞与巨噬细胞的MHC II结合以下调TLR促炎信号传导。进一步研究发现，CD4⁺T细胞的CD4分子或胞外区域可溶性CD4（sCD4）与驻留巨噬细胞（resident macrophages）的MHC II直接接触，这对于防止LPS诱导和盲肠结扎穿刺（CLP）脓毒症模型中的TLR4过度激活是必要和充分的。sCD4血清浓度在LPS脓毒症发生后增加，表明其对过度炎症的代偿抑制作用。sCD4的参与使MHC II的胞浆结构域能够招募并激活STING和SHP2，从而抑制TLR4炎症所需的IRAK1/Erk和TRAF6/NF-κB激活。此外，CD4通过破坏促进MHC II内吞MHC II-TLR4结构域来颠覆TLR4的促炎质膜锚定。最后，sCD4/MHCII逆转信号特异性地干扰了TLR4而非 TNFR的高炎症反应，并且与巨噬细胞上CD4⁺细胞的CD40配体的抑制信号无关。

总的来说，足量的可溶性CD4蛋白可通过MHC II-TLR信号复合体的交替作用阻止巨噬细胞的过度炎症激活，这可能是有利于脓毒症预防治疗的新模式。

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4. 巨噬细胞与自身免疫疾病（类风湿性关节炎）/巨噬细胞表型转化/代谢重编程

Metabolic reprogramming of proinflammatory macrophages by target delivered roburic acid effectively ameliorates rheumatoid arthritis symptoms

DOI：https://doi.org/10.1038/s41392-023-01499-0

四川大学张凌研究员团队在《Signal Transduction And Targeted Therapy》（IF：39.3）杂志发表论文，发现：通过靶向递送栎樱酸对促炎巨噬细胞进行代谢重编程，可有效改善类风湿性关节炎症状。

类风湿关节炎（RA）是一种常见的慢性炎症性疾病，通常累及关节。从抗类风湿关节炎草药大花秦艽（Gentiana macrophylla Pall.）中提取的栎樱酸（roburic acid，RBA）具有很强的抗炎活性。然而，由于其疏水性、缺乏靶向能力和功能机制不明确，其医疗应用受到了限制。

该研究构建了一种同时靶向CD44和叶酸受体的pH响应性双靶向RBA载药系统（RBA-NPs），并研究了其药理机制。在大鼠RA模型中，纳米载体能有效地将RBA递送至炎症部位，与游离RBA相比，治疗效果显著提高，并能有效降低炎症细胞因子水平，促进组织修复。后续分析表明，关节中的促炎型巨噬细胞（M1）被RBA重编程为抗炎型巨噬细胞（M2）。由于促炎和抗炎巨噬细胞的平衡在维持免疫平衡和防止RA过度炎症中发挥着重要作用，这种重编程可能是抗RA作用的原因。此外该研究还发现，RBA-NPs通过阻断 ERK/HIF-1α/GLUT1通路下调糖酵解水平，促使M1向M2表型转换。

总之，该研究不仅开发了一种靶向递送系统，显著提高了RBA的抗RA效率，还发现了一种潜在的分子靶点，可通过代谢重编程方式驱动巨噬细胞表型转化。

图4：RBA-NPs制备和RA治疗机制的示意图

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5. 巨噬细胞与肺炎

Expression of the readthrough transcript CiDRE in alveolar macrophages boosts SARS-CoV-2 susceptibility and promotes COVID-19 severity

DOI：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.06.013

东京医科齿科大学Takashi Satoh研究团队在《Immunity》（IF：32.4）杂志发表论文，发现：在肺泡巨噬细胞中表达通读转录物CiDRE可提高SARS-CoV-2的易感性，并促进COVID-19严重程度。

SARS-CoV-2期间的肺部感染通过血管紧张素-I-转化酶2（ACE2）受体诱发细胞因子风暴。然而，COVID-19的确切机制尚不清楚。

该研究发现白细胞介素-10（IL-10）能诱导正常肺泡巨噬细胞中ACE2的表达，使它们成为SARS-CoV-2的载体。在仓鼠模型中抑制该系统可减轻SARS-CoV-2的致病性。全基因组关联和定量性状位点分析发现了一个IFNAR2-IL10RB通读转录本，即COVID-19感染性增强双受体（CiDRE）。该转录本在IFNAR2位点携带COVID-19风险变异的患者中高度表达。研究还表明，CiDRE通过肺泡巨噬细胞中的IL-10-ACE2轴发挥协同作用，并充当I型干扰素的诱饵受体。

总之，该研究表明，IL-10和CiDRE的高表达是造成严重COVID-19的潜在危险因素。因此，IL-10R和CiDRE抑制剂可能是有用的COVID-19疗法。

图5：IL-10和CiDRE影响COVID-19严重程度的机制

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6. 巨噬细胞与疼痛、皮肤

Dermal macrophages set pain sensitivity by modulating the amount of tissue NGF through an SNX25-Nrf2 pathway

DOI：https://doi.org/10.1038/s41590-022-01418-5

日本奈良医科大学Akio Wanaka和Tatsuhide Tanaka研究团队在《Nature Immunology》（IF：30.5）杂志发表论文，发现：皮肤巨噬细胞通过SNX25-Nrf2途径调节组织NGF水平以调控疼痛敏感性。

外周神经细胞与免疫细胞之间的“交叉对话”在痛觉中非常重要。该研究在痛觉敏感性降低的转基因小鼠品系中发现分选蛋白25（sorting nexin 25，SNX25）是一种疼痛调节基因。在小鼠模型中，有条件地缺失单核细胞和巨噬细胞中的Snx25，而不是在外周感觉神经元中，降低了正常和神经病理性条件下的疼痛反应。使用Snx25^cKO和野生型小鼠进行骨髓移植表明，巨噬细胞可调节痛觉敏感性。通过抑制泛素介导的Nrf2（一种激活Ngf转录的转录因子）降解，巨噬细胞中表达SNX25可增强神经营养因子NGF的表达。

因此，皮肤巨噬细胞通过向皮肤产生和分泌NGF来调控疼痛敏感性的阈值，它们可能与背根神经节巨噬细胞合作感知疼痛。

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不难看出，巨噬细胞作为具有高度可塑性和异质性的“多面手”，始终处于研究的核心地位。除了为人熟知的吞噬和免疫调节等功能外，巨噬细胞的更多“秘密”被研究人员们探索到：

(1) 巨噬细胞极化

巨噬细胞不同表型发挥不同功能（M1促炎、M2抗炎），其动态变化也决定着组织/器官在炎症和损伤中的命运。因此巨噬细胞极化与组织重构和再生、伤口愈合、血管生成、肿瘤（如上述文献2）、疾病（如上述文献4）等方面关联值得我们关注。

图6：巨噬细胞的极化，图源Proteintech

(2) 驻留巨噬细胞

驻留巨噬细胞概念也是近期研究扩展的。它们在人体中持续存在，和特化组织细胞具有稳定的空间和功能关联，如与脂肪相关的巨噬细胞与脂肪组织中的白色脂肪细胞共存^[1]。

不同于造血干细胞和单核细胞来源的巨噬细胞，这种辅助细胞类型感知和整合局部和系统信息，为特殊的组织细胞提供生长因子、营养循环和废物清除。因此，我们可以关注其与组织生长、稳态和修复（如上述文献3）的关联性。

(3) 代谢重编程

代谢重编程（如上述文献4）通过改变能量需求以应对不同的环境/压力胁迫，其中糖代谢重编程、脂代谢重编程、氨基酸代谢重编程等均与疾病发生和发展密切相关，其相关信号通路的关键蛋白也可能成为药物和治疗靶点。

(4) 肿瘤相关

被募集到肿瘤微环境中的巨噬细胞对肿瘤的发生、发展、侵袭、转移及血管生成等方面发挥重要作用（如上述文献1/2），因此如何调节肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）成为重点。

(5) 其他疾病

除了肿瘤外，巨噬细胞在呼吸道清理、慢性炎症、自身免疫疾病、心脑血管疾病等方面的作用也是很好探索方向（如上述文献3/4/5）。

小P还列举了2023年国自然基金中标标题供大家参考。

图8：线粒体相关中标基金标题（数据来源于国家自然科学基金委员会）

看完这些你有没有得到一些新的灵感和“解题思路”呢？如果文章对你有所启发，赶快和身边的小伙伴分享探讨一下吧！

除了上述列举的研究方向外，还有什么值得关注或者有趣的内容？也可以评论区讨论哦。

为了方便大家查找，小P列举了一些常用的巨噬细胞标志物，可应用这些表型标记物来区分巨噬细胞和其他免疫细胞。小鼠巨噬细胞表达CD11b，F4/80，CSF-1R/CD115，人巨噬细胞表达CD68，CD11b，CD14，CD16，CD163，CD312，CSF-1R/CD115。

1. 常用M1和M2巨噬细胞标记物：

2. 不同组织中巨噬细胞及标记物：

针对以上大部分巨噬细胞标记物，Proteintech均已开发出了质量可靠的抗体产品，以帮助大家更好了解巨噬细胞。小P列举了一些抗体产品信息，希望对您的工作能有所帮助！

除抗体外，Proteintech还有更多巨噬细胞相关研究工具，如IHCeasy即用型免疫组化试剂盒、ELISA试剂盒、HumanKine®活性蛋白等，这里就不一一展示，有需要的老师可以直接添加文末客服咨询~

1. 巨噬细胞标记物常规抗体

2. IHCeasy即用型免疫组化试剂盒

3. ELISA试剂盒

4. HumanKine®活性蛋白

参考文献

[1] Lazarov, T., Juarez-Carreño, S., Cox, N. et al. Physiology and diseases of tissue-resident macrophages. Nature 618, 698–707 (2023). 

文章来源Proteintech